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  les antibiotiques

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HOUD
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مُساهمةموضوع: les antibiotiques    الجمعة أبريل 15, 2011 8:06 pm


II. Les antibiotiques

II.1.Généralité
La découverte des antibiotiques constitue donc un événement majeur dans l’histoire de la médecine. Leur usage a augmenté l’espérance de vie moyenne d’une quinzaine d’année (comparativement, un traitement qui guérirait 100% des cancers, l’allongerait de 5 ans).
Beaucoup des antibiotiques actuellement utilisés comme médicaments, sont des produits naturels, ou des dérivés de ces produits, normalement élaborés dans la nature par des microorganismes procaryotes ou eucaryotes (champignons) (Fauchère et Avril, 2002).

II.2.Définition
Les antibiotiques ont été d’abord décrits comme des substances naturelles issues d’un micro-organisme inhibant la croissance d’un autre micro-organisme. Cependant le terme actuel d’antibiotique a été défini en 1942 par Selman Waksman comme un dérivé produit par les métabolismes des micro-organismes possédant une activité antibactérienne à faible concentration et n’ayant pas de toxicité pour l’hôte. Par extension, un antibiotique désigne toute substance possédant une activité antibactérienne sans toxicité pour l’hôte (Berch, 1997).
En générale, une même structure chimique confère à l’antibiotique un même mode d’action sur les bactéries (Wiltchiz, 1984).

Les agents antibactériens peuvent être classés selon leurs structures chimiques ou leur mode d’action sur les bactéries, les molécules qui présentent une structure chimique ou leurs modes d’action sur les bactéries. Les molécule qui présentent une structure chimique de base identique sont regroupées dans une même famille (Simonet,1989).

A l’heure actuelle les antibiotiques sont regroupés selon leur nature (Joffin et Leyral, 2001).





II.3.Nomenclature des antibiotiques
Les antibiotiques reçoivent généralement un nom dés qu’ils sont isolés et avant que leur structure chimique ne soit établie. Le choix de ce nom dépend des facteurs suivants :
- le nom du micro-organisme producteur : par exemple pénicilline et notatine, dérivés de penicillium notatum. Acide aspergillus dérivé de Aspergillus niger et streptomycine, dérivé de Streptomyces griseuse ; etc.
- le nom rappelle une particularité de structure : tétracycline (présence de quatre cycles) ; chloramphénicol (présence de chlore et d’un noyau phényle) ; thiolutine, thiostrepton (présence de soufre) ; etc.
-Ou bien rarement, ce nom dérivé du laboratoire ou il à été isolé : nystatine (de new York state département of public Heath) ; ou du nom d’une personne : bacitracine (de Tracy, nom du malade d’où a été isolée la première souche productrice, et bacillus subtilis) (Asselineau et Zalta, 1973).

II.4.Description et spécificités
Une substance antibiotique est donc un médicament qui a pour effet soit d’empêcher la prolifération des bactéries (ce fut le cas du premier découvert, la pénicilline) soit de les tuer de façon ciblée. Selon le cas d’antibiotique « bactériostatique »ou « bactéricide ».le but de tout traitement antibiotique est d’aider le système immunitaire dans sa lutte contre les bactéries. Dans tous les cas c’est le système immunitaire qui finira de débarrasser l’organisme malade des dernières bactéries (Dusart, 1999)

II.5.Le choix de l’antibiotique
Le choix d’un antibiotique pour traiter un malade infecté est toujours un acte difficile, qui impose de prendre en compte de nombreux paramètres, tant cliniques (site de l’infection, terrain particulier du malade ...etc.) que bactériologiques (espèce bactérienne, mécanisme de résistance).L’abondance de spécialités antibiotiques disponible et les spécificités de chaque molécule compliquent encore ce choix (Fauchère, 1997).
Pour une efficacité optimum, il convient de choisir l’antibiotique le plus adapté possible (Sablonnierre, 2002).
Le choix de l’antibiotique est guidé par l’étude de sa sensibilité in vitro aux antibiotiques c’est-à-dire par l’antibiogramme (Fauchère, 1997).Ce dernier réalisé au laboratoire sert à évaluer la sensibilité des bactéries sur différents antibiotiques, et sélectionner le plus approprie.
De plus, il convient de considérer : son spectre d’activité, la diffusion dans l’organisme, mode d’action, mode d’administration, les effets secondaire et l’état du patient (Sablonnierre, 2002).

II.6. Classification des antibiotiques
Il existe plusieurs systèmes de classification des antibiotiques :
· En fonction de leur mode d’action sur les agents infectieux : certains antibiotiques attaquent la paroi ou la membrane cellulaire, d’autres inhibent la synthèse des acides nucléiques et des protéines.
· En fonction des souches bactériennes qu’ils détruisent : staphylocoques, streptocoques ou E. coli, par exemple.
· En fonction de leur zone d’action privilégiée.
· En fonction de leur structure chimique. Les différentes familles sont alors les pénicillines, les céphalosporines, les aminosides, les tétracyclines, les macrolides et les sulfamides.
Le tableau suivant montre les grandes classes d’antibiotique avec les dénominations les plus usuelles.














Tableau n° 01 : Principaux antibiotiques et leur classification (Joffin et Leyral, 2001).
Classe d’antibiotiques
Exemples
Aminosides
Streptomycines, Kanamycine, Gentamicine, Tobramycine, Amikacine
Molécules actives seulement sur les mycobactéries tuberculeuses
Ethambutol, Isoniazide
Antifungiques
Amphotéricines B, Fluorocytosine, Kétoconazole
Bétalactamine
Noyau de type pénicilline
Pénams :
Pénicilline G,
Amino-pénicillines (Ampicilline.)=PénicillineA, Carbénicilline…) Uréido-Pénicillines (Azlocilline, popéracilline…) Isowazoylpénicillines (Oxacilline…)=Carbapénèmes (Imipénème)
Oxapénams ou clavams (Acide clavulanique)

Noyau de type céphalosporine :
Céphèmes et oxacéphèmes
Céphalosporines de 1ère génération (céfalotine…)
Céphalosporines de 2ème génération (Cefuroxime, Cefamandole, ceftazidime …Y compris Céphamycines
Céphalosporines de 3ème génération (Cefotaxime, orales (Cefixime…)
Céphalosporines anti pseudomonas(Cefsulodine)

Noyau betalactame Seul : monobactams
aztréonam
Fosfomycine
Fosfomycine
Glycopeptides
Vancomycine
Imidazolés (Nitro-5-imidazolés)
Métronidazole…
Macrolides et apparentés
Macroline vrais Erythromycine, Spiramycine, Josamycine
Lincosamides Clindamycine, Lincomycine
Streptogramines pristinamycine
nitrofuranes
Nitrifurantoine
phénicolés
Chloramphénicol, thiamphénicol
polypeptides
Bacitracine, Colistine, Polymyxine
Quinolones
1ère génération (Acide nalidixique...)
2ème génération ou Fluoroquinolones
Sulfamides et Diamino 2-4 pyrimidines (Sulfones)
Sulfaméthoxazole
Triméthoprime
Tetracyclines (ou cyclines)
Tetracycline, Minocycline.


II.7.Les Paramètre d’activité d’un antibiotique
· Concentration minimale inhibitrice
La concentration minimale inhibitrice est la plus faible concentration d’antibiotique inhibant toute culture visible après 18 heures de culture à 37°C. Elle caractérise l’effet bactériostatique de l’antibiotique sur la bactérie.
· Concentration minimale bactéricide
La concentration minimale bactéricide est la plus petite concentration d’antibiotique laissant moins de 0.01% de survivants de l’inoculum initiale après 18 heures de culture a 37°C
Elle caractérise l’effet bactéricide de l’antibiotique sur la bactérie (Queneau, 1996).

II.8.La résistance de l’antibiotique
On distingue, parmi les bactéries résistances aux antibiotique, celles qui présentent une résistance naturelle et celles dont certaines souches ont développé une résistance dite acquise, due à l’emploi massif d’antibiotiques (Couvalin, 1997).

II.9.Mécanisme de résistance aux antibiotiques
Il est important de signaler qu’une bactérie peut posséder plusieurs mécanismes de résistance aux antibiotiques.
Une synergie entre ces divers processus conduit un très haut niveau de résistance (Acar et Rostel, 2001).
Il existe deux catégories de mécanisme de résistance :
II.9.1.La résistance naturelle
Il s’agit d’existence d’un ou plusieurs mécanismes de résistance innée, c’est à dire propre à l’espèce. Elle permet de définir le spectre clinique d’un antibiotique.
Elle est liée au fond génétique et correspond au caractère normal ou sauvage appelés aussi phénotype sensible ou sauvage de l’espèce considérée son support génétique est généralement chromosomique (Avril, 1998).
II.9.2. La résistance acquise
Acquisition d’un mécanisme de résistance pour une souche d’une espèce habituellement sensible. Le spectre d’activité naturelle de l’antibiotique et rétréci en raison d’une modification génétique de la bactérie, il apparaît au sein de la population bactérienne sensible des souches résistantes (Kernbaun, 1996).
Il peut s’agit d’une mutation qui peut entrainer par exemple une modification de la cible de l’antibiotique ou bien diminuer sa pénétration la plus souvent il s’agit de l’acquisition d’ADN étranger pouvant provenir de la même espèce ou d’espèce bactérienne déférentes.

L’acquisition d’ADN se fait le plus souvent par conjugaison, elle se fait alors par l’intérimaire de plasmide ou de transposons conjugatifs qui peuvent porter un ou plusieurs gènes de résistance.

Dans certaines espèces comme le pneumocoque et les Neisseria, l’acquisition d’ADN peut se faire par transformation. Le transfert de gène de résistance par l’intérimaire d’un bactériophage transduction extraire (Nauciel, 2001).

II.10.Association d’antibiotiques
L’association d’antibiotique élargit le spectre d’activité et accroit l’efficacité propre de chacun d’eux pris séparément : c’est l’effet de synergie.
On associe par exemple la pénicilline a la streptomycine, mais si l’association de deux antibiotiques peut être intéressante, l’intérêt d’un plus grand nombre d’antibiotique est plus délicat à démontrer.
Un certain nombre d’antibiotique ont à eux seuls une efficacité aussi bonne que leur association. Si certains sont bénéfiques, d’autre sont néfastes du fait de l’action antagoniste des antibiotiques (François, 2008).
Lors de l’association de deux antibiotiques, quatre effets peuvent être observés.
· Effet additif : l’effet de l’association est égale à l’effet de chaque antibiotique mesuré séparément ;
· Effet indifférent : l’effet combiné est égal a l’effet de la molécule la plus active ;
· Effet synergique : l’effet de l’association est supérieur à la somme des effets pris isolement ;
· Effet antagoniste : l’effet combiné est inférieur a l’effet de la molécule la plus active. (Queneau, 1996).


II.11.L’effet de l’antibiotique sur les différentes souches bactériennes
II.11.1.Modes d’action des antibiotiques et leurs résistances
Les agents antibactériens peuvent être classés selon leur structure chimique ou leur mode d’action sur les bactéries. Les molécules qui présentent une structure chimique de base identique sont regroupées dans une même famille. L’action antibactérienne de ces produits s’effectue selon :
· une inhibition de la synthèse des constituants de la paroi bactérienne
· Bloquage de la synthèse des protéines ou des acides nucléiques
· Une altération de fonctionnement de la membrane cytoplasmique des bactéries
II.11.1.1. Antibiotiques inhibant la synthèse des constituants de la paroi bactérienne
a) Béta-lactamine
Toutes les molécules de la famille des béta-lactamines présentent une structure commune, le cycle béta-lactame.Selon le cycle qui lui est associé, on distingue le groupe des pénicillines (pénames, oxapénames, carbapénames) et celui de céphalosporines (céphèmes, céphamycine, oxacéphèmes) et en fin Béta-lactamases (Boulahbal, 1994).

Ces types d’antibiotiques bloquent la dernière étape de la synthèse du peptidoglycane (constituants de la paroi des bactéries à Gram positif et négatif) en se fixant par analogie structurelle avec le substrat naturel (acyl-D-alanyl-D-alanine), aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP).
La diffusion passive chez les bactéries est notée à Gram positif et au travers des porines chez les bactéries à Gram négatif.
La résistance acquise des bactéries aux béta-lactamines est la conséquence de trois mécanismes distincts :
· Inactivation de l’antibiotique par une enzyme secrété par la bactérie ouvrant le cycle béta-lactame : bétalactamase
· Imperméabilité de la paroi bactérienne à l’antibiotique par une modification des porines bactérienne
· Modification de la structure ou des nombre du PLP¨qui perturbent la fixation de l’antibiotique

a).1.Les pénicillines
· Pénicillines G : La pénicilline G est active sur les coques à Gram positif ( Streptococcus) ; les bacilles à Gram positif (clostridum, cornybactérium dipheteriae,Bacillus anthracis, Erysipelothrix rhusopathiae); les spirochètes (Treponema pallidum, Leptospira); les coques à Gram négatif (Neisseria) ; les anaérobies sauf Bacteroides fragilis ;
-Les staphylocoques sont actuellement résistants à cet antibiotique car 90%des souches produisent une pénicillinase qui inactive la pénicilline G ;
-les bacilles à Gram négatif (Enterobacteriacceae, Haemophilus, Pseudomonadeae) sont naturellement résistants à la pénicilline G.
-les souches de pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline sont en constante augmentation en France
· Pénicilline A : la pénicilline A est active sur :
-les germes sensibles à la pénicilline G et Streptococcus pneumoniae ;
-certains bacilles à Gram négatif non producteurs de pénicillinase. Entérobactériesdu
groupe I (salmonelles, shigelles, proteus mirabilis et Escherichia coli), et Haemophilus ;Enterococcus, Listeria monocytogène
· la pénicilline A est inactive sur les bacilles à Gram négatif producteurs de pénicillinases et sur les Pseudomonas (résistance naturelle).
· Ampicilline
L’ampicilline est une pénicilline semi synthétique active contre de nombreuses souches d’enterobacteriaceae, dont Shigella. Elle est modérément absorbée à partir du tractus digestif. Le pic plasmatique est atteint au bout d’environ 2 heures. L’ampicilline se concentre dans la bile, subit une circulation enterohépatique et est excrétée en quantité appréciable dans les selles (Calop et al ., 2003).
-Spectre large : cocci à Gram positif et à Gram négatif, bacilles à Gram positif et à Gram négatif.
-Détruite par la pénicillinase.
Les analogues de l’Ampi : Amoxycilline donnent des taux sérique plus élevés à cause d’une élimination plus lente (Boulahbal, 1994).

· Pénicilline M : dérivé de la pénicilline G qui résiste à l’action des pénicillinases staphylococcique indication : infection à staphylocoques producteurs de pénicillinase mais sensibles à la méthiciline (staphylocoque méthi-S).
· Carboxypénicillines (ticarcilline) et uréidopénicillines (pipéracilline,mezlocilline) élargissent le spectre d’activité des aminopénicillines en agissant sur les Pseudomonas ; et les enterobactéries du groupe III (serratia, Enterobacter ,Citrobacter freundii,Proteus indole positif).
· Les carbapénèmes(imipenème) ont un spectre d’activité antimicrobienne très large sur :
- les cocci à Gram positif (sauf staphylocoques résistants à la méthiciline) ;
- les bacilles à Gram négatif dont les Pseudomonas et Acinetobacter ; et les anaérobies à
Gram positif et à Gram négatif.
a).2.Les céphalosporine
Enfonction de l’étendue du spectre d’activité antibactérienne, on individualisé des céphalosporines de première (C1G),deuxième (C2G) et troisiéme (C3G) génération.
Les céphalosporines ne sont pas touchées par l’action des pénicillinases mais par celles des céphalosporinases.
· Les céphalosporines de première génération (C1G) :
Elles sont actives sur les staphylocoques producteurs de pénicillinases et certains bacilles à Gram négatif : Hémophiles et enterobactéries du groupe I et II non productrices de céphalosporinase (99% E.coli, Proteus mirabilis, kleibsiella), streptocoques, pneumocoques et Neisseria.
-Elle est dégradée par les céphalosporinases
· Les céphalosporines de deuxième génération (C2G) :
Ont une résistance accrue aux céphalosporinase, permettant un spectre plus étendu parmi les enterobactéries.
· céphalomycines : même spectre que les C2G elles sont efficaces sur les anaérobies àGram négatif.
· Céphalosporines de troisième génération (C3G) :
Résistance accrue aux céphalosporinase pour les bacilles à Gram négatif sécréteurs de béta-lactamases donc la plupart des enterobacteries et P.aeruginosa, les céphalosporines sont inefficace sur les enterocoques et listeria monocytogène ;
Les germes anaérobies à Gram négatif, notamment bactéroides sont peu sensibles aux céphalosporines.

a).3. Les Bétalactamase
Les béta-lactamases sont des enzymes sécrétées part la bactérie .Le terme béta-lactamase regroupe :
-Les pénicillinases hydrolysent préférentiellement les pénicillines
-Les cépohalosporinases qui inactivent non seulement certain céphalosporines mais aussi les
Pénicillines ;
-Les inhibiteurs de béta-lactamase à spectre étendu qui inactivent la plupart des béta-
lactamine.
b). Glycopeptides : vancomycine et teicoplanine
Le spectre d’activité des Glycopeptides (vancomycine et teicopplanine) est étroit et concerne les bactéries à Gram positif : staphylocoques avec ou sans pénicillinase, sensibles à la méthicillines ou résistants à la méthicillines, streptocoques et surtout enterocoques,corynebactérie et clostridies. C’est le traitement de choix pour les infections à staphylocoque résistants à la pénicilline G et résistants à la méthicilline.

Les glycopeptides sont bactéricides. Ils agissent lentement et sont donc à utiliser en association .Ils bloquent la synthèse du peptidoglycane par la formation d’un complexe avec le dipeptide terminal (D-alanyl-D-alanine) du peptidoglycane.
La résistance reste exceptionnelle (gène van).Il n’existe pas de staphylocoque vancomcine R alors que cela est décrit pour la teicoplanine.

c). Bacitracine
La bacitracine est active uniquement sur les bactéries à Gram positif. Elle dit être prescrite par voie locale car elle est toxique.

d).Fosfomycine
La fosfomycine a un spectre d’activité large : staphylocoques (même résistants à la méthiciline), pneumocoques, enterocoques, haemophilus, pseudomonas. Cet antibiotique bactéricide bloque la synthése du peptidoglycane en se fixant sur une enzyme cytoplasmique (phosphoénolpyruvate transférase), empêchant ainsi la formation d’un constituant fondamental du peptidoglycane.

II.11.1.2. Antibiotiques inhibant la synthèse protéique
a) Aminosides
Les aminosides agissent sur les staphylocoques, Neisseria, Listeria, les enterobacteries et Pseudomonas ; ils n’agissent pas sur les anaérobies strictes ou aérotolérantes (Streptocoques, pneumocoques) mais sont utilisables en association avec des béta-lactamines pour les infections à streptocoques ; certains (streptomycine et kanamycine) agissent également sur les mycobacteries .La spectinomycine n’est utilisée que pour le traitement de la gonococcie.

Les aminosides est bactéricide (sauf la streptomycine).Ils inhibent la synthèse protéique des bactéries par une fixation sur la sous-unité ribosomale 30S.

· Gentamicine
La gentamicine est un aminoside à large spectre produit par Micromonospora purpurea.Elle possède une action bactéricide contre de nombreuses bactéries aérobies à Gram négatif, mais est peu active contre la plupart des germes à Gram positif à l’exception des staphylocoques.
La gentamicine est peu absorbée à partir du tractus digestif. Après administration parentérale, elle diffuse largement dans les tissus et liquides organiques. Elle pénètre peu dans le liquide céphalorachidien. Sa demi-vie plasmatique est de 2-4 heures et elle est excrétée sous forme inchangée dans les urines. Une petite fraction est fortement liée au milieu intracellulaire et s’accumule dans les tissus (Calop et al ., 2003).

b).Chloramphénicol et dérivés
Le spectre d’activité des aminosides large .Le chloramphénicol est un antibiotique ancien, utilisé autrefois pour le traitement des fièvres typhoïdes, mais remplacé aujourd’hui par les céphalosporines de troisième génération et les fluoroquinolones. Il est actif sur la plupart des bactéries aérobies et anaérobies et sur les rickettsies.
Le chloramphénicol inhibe la synthèse des protéines en se liant aux protéines ribosomales de la sous-unité 50S, bactériostatique.
c). Tétracyclines
Le spectre d’activité des tétracyclines est large. Elles agissent contre les bacilles à Gram positif et négatif mais de préférence les bactéries à développement intracellulaire (Rickettsia, MycoplasmaetChlamydia) et traitement de première intension des infections à Brucella, Pasteurella,Yersinia, Franciscella.
Le mode d’action des tétracyclines est bactériostatique. Elles inhibent la synthèse protéique bactérienne en se fixant aux protéines de la sous-unité ribosomale 30S.
d). Macrolides, lincosamides, streptogramines
Le spectre d’activité des macrolides, linosamides et des streptogramines est limité aux :
- cocci à Gram positif (staphylocoques, streptocoques, pneumocoques) et bacilles à Gram positif
-Cocci à Gram négatif (Neisseria) .Les macrolides et les lincosamides sont bactériostatique, mais pas les streptogramines ; ils inhibent la synthèse protéique bactérienne après fixation sur la sous-unité ribosomale 50S.

e). Acide fusique
L’acide fusique a un spectre d’activité étroit, sur les bactéries à Gram positif (surtout staphylocoques, Clostridum, corynebactéries) et coque à Gram négatif.Son mode d’action est bactériostatique et bloque la synthèse protéique à l’étape de trans******** de la chaine peptidique.

II.11.1.3. Antibiotiques inhibant la synthèse des acides nucléiques
a). Quinolones
Quinolones classique de première génération :
-Le spectre étroit limité aux enterobacteries; indication uniquement pour les infections
urinaires non parenchymateuses ;fluoroquinolone.
-Le spectre large : bacilles à Gram négatif (enterobactéries, Pseudomonas, Acinetobacter), cocci à Gram positif (particulièrement les staphylocoques) et cocci à Gram négatif Neisseria), elle a une action sur les bactéries à développement intracellulaire (mycoplasmes, chlamydiae, ricketties, legionelles) et les mycobactéries.Inhibition de la réplication de l’ADN bactérien par blocage de l’ADNgyrase -bactéricide.
b). Rifampicine
Cocci à Gram positif (staphylocoques, streptocoques, pneumocoques), cocci à Gram négatif (Neisseria), quelque bacille à Gram négatif (quelques enterobactéries mais surtout les brucelles et les légionnelles) et Mycobactérium tuberculosiset atypiques. Fixation de l’ARN polymérase ADN-dépendante entrainant un blocage de la transcription de l’ADN en ARN, bactéricide.
II.11.4. Antibiotiques agissant sur les membranes
Polymyxines
Les polymyxines sont actives sur les bacilles à Gram négatif sauf Proteus et Serratia et ils sont utilisés pour les décontaminations digestives et urinaires.
-Bactéricides
-se fixent aux constituants de la membrane externe et interne des bactéries et modifient la
Perméabilité des structures.


" لا تحزن "
لأن الحزن يريك الماء الزلال علقما ،، والوردة حنظلة ، والحديقة صخورا قاحلة
فلا تنظر الى صغر الخطيئة ،، لكن انظر الى عظمة من عصيت ،،
لأن الدنيا كماء البحر ،، كلما ازددت منه شربا ،،ازددت عطشاً
لذلك على العاقل أن يكون عالما بأهل زمانه ،، مالكا للسانه
لأن بلاء الإنسان ،، من اللسان
فلا لا تذل الناس لنفوذك وسلطتك ،، فلو دامت لغيرك ،، ما آلت اليك


يا قارىء كلماتي
لا تبكي على مماتي... فاليوم انا معك وغدا في التراب
ويا مارا على قبري... لا تعجب من امري
بالامس كنت معك... وغدا انت معي
اموت ويبقى كل ما كتبته ذكرى .
فيـا ليت كل من قرأ كلماتي
دعـا لي





on peut pleurer on peut rire; on peut partir et revenir ;mais on peut pas oublier les souvenirs
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